Die Diagnose der Narkolepsie stützt sich in erster Linie auf die exakte Anamnese, welche stets in Gegenwart des Lebenspartners durchgeführt werden sollte. Nur dieser ist in der Lage über die nächtlichen Symptome des Patienten verlässliche Angaben zu machen. Die Angehörigen sollten aber auch direkt vom Arzt über die organische Natur der Erkrankung mit ihren willentlich nicht beeinflussbaren Symptomen informiert werden.
 
Wenn kataplektische Attacken vorhanden sind, ist es meist einfach die Diagnose zu stellen, und Zusatzuntersuchungen sind dann selten nötig. Differentialdiagnostisch gilt es aber an epileptische und an einige nicht-epileptische Anfallsarten zu denken [14]. Die Muskelschwäche bei der Myasthenie kann einmal unerwartet rasch auftreten, ist jedoch durch Tensilon zu beheben. Die tonischen Hirnstammanfälle sind meist unilateral und begleitet von Schmerzen und Parästhesien. [15]. Bei älteren Personen denke man auch an "Drop attacks" wegen vertebro-basilärer Insuffizienz oder an atonische Attacken bei Hydrozephalus und Frontalhirnläsionen sowie bei Frauen an die idiopathischen Sturzattacken. Bei der Abgrenzung epileptischer Phänomene gilt es zu berücksichtigen, dass auch bei der Kataplexie periorale Zuckungen oder sogar Bewegungen der Extremitäten auftreten können.
 
Solange kataplektische Attacken (noch) fehlen und eine übermässige Tagesschläfrigkeit dominiert, müssen die differentialdiagnostischen Erwägungen weit gefasst werden [10,16,17]. Aetiologisch (Tabelle 2) muss hauptsächlich ein Medikamenten- oder Drogenabusus ausgeschlossen werden, wobei auch ein langjähriger Gebrauch von Stimulantien in Frage kommt. Viele der häufig gebrauchten Medikamente (Diuretika, Betablocker, Antibiotika) können indirekt zu Tagesschläfrigkeit führen indem sie den Nachtschlaf beeinträchtigen. Bei Verdacht auf ein Schlaf-Apnoe Syndrom führen wir eine nächtliche Oxymetrie und anschliessend eine Polysomnographie durch [18]. Diese aufwendige Untersuchung, bei der während einer ganzen Nacht kontinuierlich das EEG, die Atmung, die Sauerstoffsättigung perkutan, die Augenbewegungen und die Aktivität verschiedener Muskeln registriert wird, ist ebenfalls indiziert bei Anhaltspunkten für nächtliche epileptische Anfälle oder periodische Bewegungen im Schlaf. Bei Anhaltspunkten für neurologische oder neuropsychologische Defizite sind neuroradiologische Abklärungen und Laboruntersuchungen von Blut und Liquor angezeigt. Ergeben diese Zusatzuntersuchungen keine Hinweise auf eine Enzephalopathie bleibt als Ausschlussdiagnose die idiopathische Hypersomnie. Der, von gewissen Autoren geforderte polysomnographischen Nachweis einer verkürzten mittleren Einschlaflatenz und pathologisch früh auftretender REM Perioden ist nicht spezifisch für die Narkolepsie, sondern findet sich auch beim Schlaf-Apnoe Syndrom, bei Depressionen, bei Anorexia mentalis und möglicherweise sogar beim Gesunden nach Schlafentzug. Diese Untersuchung ist deshalb nicht geeignet um eine "isolierte Narkolepsie" von den verschiedenen Formen von Hypersomnie abzugrenzen. Die elektroenzephalographische Objektivierung einer Tagesschläfrigkeit [19] ist indiziert bei Narkoleptikern, welche dissimulieren, um den Fahrausweis nicht zu verlieren oder bei Drogenabhängigen, welche auf diese Weise versuchen, Amphetaminpräparate zu erhalten [8]. Eine einfache Methode um sowohl den gestörten Nacht-Schlaf wie auch längerdauernde Schlafattacken am Tag unter den gewohnten Lebensbedingungen zu erfassen stellt die Langzeitregistrierung der Bewegungsaktivität mittels eines am Handgelenk getragenen Akzelerometers dar [20]. Die Methode hat sich sowohl bei Schlaf-Apnoe- [21] wie auch bei Narkolepsie Patienten [22] als wertvoll erwiesen und eignet sich dank der Einfachheit insbesondere gut für eine Verlaufskontrolle unter Therapie. Die HLA-Typisierung ist besonders hilfreich in unklaren Fällen, z.B. wenn die kataplektische Natur rezidivierenden Stürze nicht gesichert ist oder bei isolierter Tagesschläfrigkeit. Das Fehlen der HLA-Antigene DR2 und DQw1 macht eine Narkolepsie zwar sehr unwahrscheinlich kann sie aber letztlich nicht ausschliessen. Die hypnagogen Halluzinationen treten immer im Zusammenhang mit einem Müdigkeitsgefühl und meist beim Einschlafen auf, wodurch sie sich von ähnliche Erscheinungen bei Psychosen und bei Delirium tremens unterscheiden.